2005年10月，魏巍加入湖南经视担任主持人；同年，魏巍主持湖南经视娱乐资讯节目《FUN4娱乐》、汽车竞技娱乐节目《车神争霸》。

2006年，魏巍出演了个人的第一部电影《天下第一宴》；同年，魏巍出演了湖南卫视自制偶像系列剧《爱情魔方》，在剧中饰演两个角色：欧阳、白少爷。

2007年，魏巍在都市情感剧《悠悠寸草心》中担纲男一号林玉辉，这是他首部担任男一号的影视剧作品。

2008年，魏巍在湖南经视自制剧《今生今世》中饰演剧中的男一号陈皓天；同年，魏巍还出演了都市情感剧《人间烟火》，在剧中饰演谭向伟，并凭借该剧而成名。

2009年，魏巍与马娅舒、吴卓羲、李彩桦主演民国情感剧《大丫鬟》，首次出演军人角色的魏巍在剧中饰演满身军匪义气的旧军人武志强。

2010年，魏巍出演了清朝爆笑贺岁剧《欢喜婆婆俏媳妇》，在剧中饰演珣太妃身边的小太监方平；同年，与马可、王乔搭档主持青海卫视选秀节目《花儿朵朵》。

2011年，魏巍在湖南经视自制贺岁喜剧《幸福小丈夫》中饰演李少贤一角；之后，魏巍客串了历史宫廷悬疑魔幻电视剧《唐宫美人天下》，首次出演唐朝古装剧的他在剧中饰演了唐高宗时期的一名大将马仁轨；同年，魏巍担任湖南卫视《智勇大冲关》以及青海卫视《花儿朵朵》的主持人。

2012年，魏巍出演了家庭轻喜剧《我家有喜》，在剧中饰演林英雄军校的同学胡莱；同年，魏巍担任上海电视台新闻综合频道《非常惠生活》栏目的主持人。

2013年，魏巍在湖南卫视第一周播剧场热播的《花开半夏》中，饰演阿福一角；之后，魏巍与修杰楷、张伦硕、张稼麟主演时尚轻喜剧《我家有个赵大咪》，他颠覆以往“硬汉”的形象挑战了娘娘腔角色梁泡泡；同年，魏巍担任主持湖南卫视《奇舞蹈飞扬》以及《越淘越开心》栏目主持人；之后受邀担任《我是歌手第一季》辛晓琪的经纪人。

2014年，魏巍与吴卓羲主演30集都市情感偶像剧《待嫁十年》，这是他继《大丫鬟》后再次与吴卓羲合作；之后，魏巍在朱丹、何晟铭、孙坚联袂主演的医疗话题系列单元剧《爱的妇产科》中饰演广告公司老板田立强；同年，魏巍在湖南卫视《亲爱的加油》栏目担任主持人；同年，与李易峰、杨洋、张智尧合作主演超级季播剧《盗墓笔记》，在剧中饰演吴三省的得力助手兼狂热追随者潘子，与张智尧有对手戏；同年，参演电视剧《爱情万万岁》，饰演李上。

2015年6月12日，其主演的超级季播剧《盗墓笔记》在爱奇艺上线首播。同年，担任真人秀《一起出发》常驻嘉宾。

2016年，在都市爱情剧《我不是精英》中饰演温文尔雅，暖心周到的江林。2017年，在电视剧《老男孩》中饰演林依晨的初恋男友叶昕。在古装神话剧《哪咤降妖记》中饰演哪咤的五大法器之一“风火轮”。同年，在古装武侠剧《武动乾坤》中饰演元苍，搭档杨洋、张天爱等。2018年在古装宫廷剧《大明皇妃孙若微传》中搭档汤唯、朱亚文等诸多实力演员，饰演皇甫云和。同年出演爱情都市励志剧《走进你的记忆》。2019年主演电影《艾特所有人》中钱坤一角。2020年，在《无双花木兰》饰演李亮。

2021年7月，参加的综艺《再见爱人》播出；8月5日，主演的古装悬疑动作电影《狄仁杰之通天赤狐》在腾讯视频独家上线播出，在片中饰演狄仁杰。