1998年，孙红雷在改编自海岩同名小说的电视剧《永不瞑目》中饰演建军一角，戏份不多。1999年，孙红雷出演个人首部电影《我的父亲母亲》，正式进入电影圈。

2000年，凭借话剧《三毛钱歌剧》获得第17届中国戏剧梅花奖；同年参演电视剧《像雾像雨又像风》，凭借在剧中饰演的阿莱一角而成名。

2003年，参演警匪剧《征服》，饰演残忍狂妄的黑帮老大刘华强；同年凭借电影《周渔的火车》获得第10届北京大学生电影节最佳男主角奖。

2004年，参演描述现实刑警办案的电视剧《我非英雄》；同年凭借《军歌嘹亮》获得中国电视界最受大众欢迎十佳演员奖。

2005年，与甄子丹、黎明、张静初共同主演徐克执导的古装武侠片《七剑》，片中孙红雷饰演刽子手烽火连城。

2006年，孙红雷和陈小艺主演的电视剧《半路夫妻》播出后收视率不俗，该片在电视剧风云盛典组委会公布的2005年中国内地电视剧收视率前50强名单中排名第4位。

2007年，与刘佩琦、陈小艺共同主演电视剧《大工匠》，饰演敢爱敢恨的八级锻工杨老三； 同年主演吴宇森监制的电影《天堂口》，饰演天堂夜总会的老板洪哥。

2008年，主演谍战剧《潜伏》，饰演外表世俗圆滑但是内心坚强的共产党员余则成；12月孙红雷参演的电影《梅兰芳》在全国上映，剧中他扮演梅兰芳的经纪人邱如白 。

2009年4月，孙红雷主演的电视剧《潜伏》在北京卫视、东方卫视、重庆卫视、黑龙江卫视同时上星播出，该剧在北京卫视创下平均9.1%的高收视率，4月15日的收视率更是超过了14%；6月主演的电视剧《人间正道是沧桑》在央视八套播出；9月凭借《潜伏》获得第27届中国电视剧飞天奖优秀男演员奖；12月孙红雷主演的电影《三枪拍案惊奇》在全国上映，首周票房超过一亿。

2010年3月，主演战国题材的电影《战国》，饰演战国时期的军事家孙膑；9月，参演拍摄冯小刚执导的爱情喜剧电影《非诚勿扰2》。

2011年，与古天乐、高云翔共同主演杜琪峰执导的警匪电影《毒战》，饰演禁毒总队队长张雷。2013年9月13日孙红雷主演的电影《全民目击》在全国上映；11月赴上海拍摄赵宝刚执导的电影《触不可及》。

2014年1月，主演的电视剧《一代枭雄》播出；9月19日，主演的电影《触不可及》在全国上映；12月24日，主演的电视剧《二炮手》播出。

2015年6月19日，孙红雷主演的电影《少年班》上映；同年，参加东方卫视励志综艺真人秀节目《极限挑战》；9月，与江疏影、王耀庆、车晓主演都市情感剧《好先生》。

2016年1月15日，主演的喜剧悬疑片《极限挑战之皇家宝藏》上映；影片上映6天票房突破一亿元；3月1日，加盟的《超少年密码》开机；4月起，成为东方卫视真人秀节目《极限挑战第二季》的固定成员；5月31日，主演的都市情感剧《好先生》首播，在剧中饰演米其林三星厨师陆远；6月，主演动作片《飓风营救》，在片中饰演一位铁骨柔情的硬汉老爸；同年，在电影《老手》中国版中饰演黄正民一角。

2019年6月13日，孙红雷主演电视剧《带着爸爸去留学》播出。

2020年1月13日，主演的电视剧《新世界》播出。