1993年，发行首张粤语专辑《Karen》进入娱乐圈。1995年，主演电影《大话西游》获得关注。1996年10月，发行第二张粤语专辑《全身》；同年，凭借电影《堕落天使》获得香港电影金像奖最佳女配角奖。

1997年，赴台湾发展，并于同年10月29日在台湾发行第一张普通话专辑《做自己》，该专辑卖出80多万张，主打歌《他不爱我》成为其代表作之一；同年。被选为PIFAN 1997第一届韩国釜山市国际电影节评审委员。1998年6月2日，发行第二张普通话专辑《我要说I Say》，该专辑中的歌曲《爱情》是莫文蔚第一次演唱闽南语歌曲。

1999年4月20日，发行第三张普通话专辑《你可以 You Can》，该专辑由李宗盛、贾敏恕担任制作人；同年9月，发行粤语EP《回家》，其中歌曲《恋一世的爱》是其参演的电影《喜剧之王》的插曲；同年12月，发行第四张普通话专辑《就是 莫文蔚》，专辑中的歌曲《忽然之间》是为纪念台湾9·21大地震而创作的歌曲；同年，被香港时装设计师协会评为香港十大杰出衣着人士。

2000年6月，发行首张个人精选集《Karen More》，专辑中的歌曲《盛夏的果实》改编自日本歌手UA的歌曲《水色》；同年7月，发行粤语EP《Karen Mok》；同年10月，发行粤语EP《再生》；同年10月26日，发行普通话专辑《十二楼的莫文蔚》。2001年2月28日，发行粤语专辑《一朵金花》，该专辑由伍佰担任制作人；同年，成为Christian Dior口红亚洲区诱人舞会代言人；同年，在电视剧《烈爱伤痕》中饰演更纱；同年，莫文蔚被选为第四届法国杜维尔亚洲电影节评审委员。

2002年，发行粤语精选集《恋上莫文蔚》；同年3月，发行普通话精选集《含情莫莫 全精选辑》；同年4月18日，发行普通话专辑《[i]》。2003年，凭借专辑《i》 获得第14届台湾金曲奖最佳国语女演唱人奖，成为首位赢得该奖项的香港女歌手；同年，获得第5届CCTV-MTV音乐盛典香港地区年度最佳女歌手奖；同年10月8日，发行专辑《X》。2005年，被选为香港购物节代言人，同年，成为领衔百老汇音乐剧《吉屋出租》十周年全球巡演的首位亚洲艺人，并在电视剧《老冯日记》第8集饰演了莫文蔚。2006年4月，发行专辑《如果没有你》。

2007年11月30日，发行专辑《L!VE IS… Karen Mok》，该专辑中，莫文蔚首度担任音乐监制；莫文蔚亦凭借该专辑夺得第19届台湾金曲奖最佳国语专辑奖，是首位获得该奖项的香港女歌手。同年，凭借歌曲《广岛之恋》在台北之音FM107.7 -“百首经典对唱歌曲票选活动”中以20011票拿下冠军。

2008年，与好莱坞公司CAA签约，与碧咸及毕彼特等同门，为首位香港女艺人加盟该公司；同年，凭借专辑《十二楼的莫文蔚》入选中华音乐人交流协会（1993 - 2005年台湾流行音乐百大专辑），排名60位；同年，参与北京奥运的倒数奥运100天晚会、开幕式及闭幕式均与容祖儿有文艺表演；同年，在湖北省宜昌市担任第159棒火炬手；同年，代表香港参与韩国第五届亚洲音乐节，并获颁亚洲最佳女歌手奖（中国）。2009年6月26日，发行首张翻唱专辑《回蔚》；同年-2011年，举办“回蔚”亚洲巡回演唱会。

2010年，获得亚洲运动会广州亚组委颁发了亚运歌手的荣誉证书，并参与演唱亚运歌曲《天涯共此时》；同年，登上亚运特别版“贺新春”四人版邮票《天涯共此时》，此乃中国邮政首次为港台及海外艺人发行的专属邮票，莫文蔚则成为首位香港代表；同年8月10日，发行专辑《宝贝》，并凭借该专辑获得第22届台湾金曲奖最佳专辑提名，并且获得第22届台湾金曲奖最佳国语女演唱人奖。

2010年、2011年、2012年连续三年进入富比士杂志“中国百大名人权力榜”，并连续在2011年、2012年的香港女歌手、演员类别中获得第一位。2013年7月5日，与陈虎、任达华、叶青共同主演的电影《太极侠》上映，她在片中饰演愈挫愈勇的港警霸王花婧诗；同年为莫文蔚出道20周年，9月于置地广场举行《莫后年代－莫文蔚20周年展览》，并于十一月开始巡回演唱会，巡回演唱会在14个城市举行25场，打破莫文蔚个人演唱会场数纪录。重庆站最高票价为人民币3680，刷新华语女歌手票价纪录；同年10月25日，发行出道20周年精选集《莫后年代 莫文蔚20周年世纪典藏》。

2014年，参演由徐峥监制并主演的脑心理悬疑片《催眠大师》，讲述了徐铮饰演的催眠师邂逅莫文蔚饰演的神秘女病人之后发生了一系列神秘事件；同年6月20日、21日在湖南大剧院莫文蔚连唱两夜；同年9月，宣布暂别歌坛，为自己争取到了3个月时间的世界旅行。在这3个月的时间里，她到了南美、冰岛、新西兰等很多国家；同年9月19日，莫文蔚来沪举办2014“莫后年代”莫文蔚20周年世界巡回演唱会-安可场，而此次场地选址上海大舞台；同年12月26日，发行专辑《不散，不见》，并凭借该专辑入围今年第26届金曲奖7项提名。

2015年2月18日，在央视春晚演唱歌曲《当你老了》；同年7月24日，刘镇伟执导的《大话西游终结篇》在银川开机，莫文蔚将继续饰演白晶晶一角；同年，获得第19届全球华语榜中榜获亚洲全能歌手、亚洲影响力最受欢迎歌手等音乐奖项；同年9月19日，在台北小巨蛋举办“看看世界巡回演唱会”首站。

2016年1月16日，在上海梅赛德斯奔驰文化中心创下了该场馆三面台单场观众总数11000余人的最高纪录；同年4月9日，在新加坡举行世巡演唱会；同年参加湖南卫视明星女神生活体验秀节目《我们来了》和东方卫视音乐挑战综艺节目《天籁之战》。

2018年1月23日，宣布将开启全新个人巡演，分享她的音乐人生，演唱会也正式命名为“绝色莫文蔚世界巡回演唱会”；同年5月31日发行数字专辑《我们在中场相遇》；同年7月18日，在京召开发布会，宣布签约索尼音乐，并与索尼音乐娱乐联合成立个人厂牌“Mok-A-Bye Baby Records”，这是世界上第一个华人歌手和国际唱片公司共同创办的音乐厂牌。

2019年5月11日，在广州海心沙亚运公园举行“绝色莫文蔚世界巡回演唱会”；同年10月12日，在拉萨举行演唱会，该场演唱会被授予吉尼斯世界纪录——在海拔3646米的场馆挑战“最高海拔的大规模演唱会”。

2020年1月24日，在2020年中央广播电视总台春节联欢晚会上与宋丹丹、张国立、林永健等表演歌舞《春潮颂》；5月11日，参与由人民日报客户端、国家人文历史等联合发起的“致敬白衣天使”线上音乐会。

2021年1月17日，莫文蔚在“2020年度劲歌金曲颁奖典礼”上凭《飞虎之雷霆极战》歌曲《呼吸有害》夺得劲歌金曲金奖。6月11日，发行专辑《The Voyage》。