1981年，中学毕业的关之琳加入丽的电视；同年，与张国荣、莫少聪等共同主演了电视剧《甜甜廿四味》，该剧为其电视剧处女作。

1982年3月25日，与周润发、柯俊雄联袂出演的惊悚电影《猎头》上映，该片为其电影处女作。1984年4月18日，与钟镇涛、钟楚红、张曼玉等共同主演的爱情喜剧片《青蛙王子》上映，关之琳在片中饰演爱情女骗子“袁飘飘”。

1985年8月15日，与洪金宝、吴耀汉、冯淬帆等共同出演的动作喜剧片《夏日福星》上映，她在片中饰演年轻漂亮的“冯小姐”。

1986年1月30日，与洪金宝、钟镇涛、元彪等合作出演的动作喜剧片《富贵列车》上映。1987年1月21日，与成龙、谭咏麟等联合出演的动作喜剧片《龙兄虎弟》上映；8月19日，与成龙、张曼玉等联袂主演的动作喜剧片《A计划续集》上映。

1988年8月25日，与林子祥、郑裕玲、周慧敏等一同出演的爱情喜剧片《三人世界》上映；9月22日，与刘德华、泰迪·罗宾等共同主演的动作电影《群龙夺宝》上映；12月15日，与刘德华、郑裕玲等联袂主演的喜剧电影《最佳损友闯情关》上映。

1989年4月5日，与刘德华、苗侨伟等合作出演的动作电影《傲气雄鹰》上映，她在片中饰演香港警方组建的精英部队“B.O.B.”的教官“Miss唐”；6月29日，与谭咏麟、刘德华、陈玉莲联合主演的动作电影《至尊无上》上映。

1990年2月16日，与郑丹瑞、郑裕玲共同主演的爱情喜剧片《小男人周记2：错在新宿》上映；3月29日，与万梓良、郑浩南等联袂出演的动作犯罪片《喋血风云》上映。

1991年2月2日，与刘德华、周星驰、吴孟达联袂主演的喜剧电影《整蛊专家》上映，关之琳在片中扮演公司老板千金“程乐儿”；3月28日，与叶童、梁家辉一同出演的爱情喜剧片《婚姻勿语》上映，关之琳凭借该片获得了第11届香港电影金像奖最佳女配角提名；8月15日，与李连杰、元彪、郑则士等联合主演的动作电影《黄飞鸿之一壮志凌云》上映，她在片中饰演美艳大方，思想开放的“十三姨”；11月30日，参演的喜剧电影《豪门夜宴》上映。

1992年4月16日，与李连杰、莫少聪、甄子丹等合作主演的动作电影《黄飞鸿之二男儿当自强》上映；6月26日，与李连杰、林青霞、李嘉欣等共同主演的武侠电影《笑傲江湖Ⅱ：东方不败》上映，她在片中饰演日月神教教主任我行的女儿“任盈盈”；9月3日，与刘德华领衔主演的奇幻爱情电影《九二神雕侠侣之痴心情长剑》上映，她在片中饰演男主角情仁的梦中情人“姑姑”。

1993年1月20日，与张国荣、许冠杰等联袂主演的古装喜剧片《花田喜事》上映；2月11日，主演的动作电影《黄飞鸿之三：狮王争霸》上映；8月19日，与梁朝伟、梅艳芳联合主演的古装武侠电影《新仙鹤神针》上映，她在片中饰演因母亲含恨死去而要找“负心”的父亲复仇的“蓝小蝶”；10月7日，与郭富城领衔主演的爱情电影《夏日情未了》上映。

1994年11月17日，与赵文卓、熊欣欣、易天雄等一同主演的动作电影《黄飞鸿之龙城歼霸》上映；12月1日，关之琳推出了个人首张音乐专辑《相约到永久》，该专辑共收录有10首歌曲。

1995年4月27日，与梁家辉、王敏德合作主演的爱情犯罪电影《狂野生死恋》上映；8月2日，与刘德华、吴倩莲共同主演的动作电影《挑战者》上映。

1996年3月14日，与李连杰、金城武、杨采妮等联袂主演的奇幻冒险动作片《冒险王》上映，她在片中饰演漫画《冒险王》中的日本女特务头子“加美子”。

1997年2月1日，主演的动作电影《黄飞鸿之西域雄狮》上映。1998年，关之琳被美国杂志《PEOPLE》评选为“全球50位最美丽的名人”。

2001年12月21日，与葛优、唐纳德·萨瑟兰等共同主演的喜剧电影《大腕》上映，关之琳在片中扮演导演泰勒的华裔养女兼私人助理“露西”。

2002年3月28日，与刘德华、郑浩南、舒淇联合主演的科幻电影《蓝血人》上映，她在片中饰演冷俏动人的蓝血星人“方天涯”。

2005年3月7日，与霍建华、吴镇宇合作主演的剧情片《做头》上映，她在片中饰演长相精致漂亮的“爱妮”。2006年，获得了第二届中国（三亚）国际电视广告艺术节“广告代言国际明星诚信奖”之亚洲地区奖项。

2010年6月17日，关之琳在出席活动时宣布正式息影；6月25日，关之琳在Lancome75周年法式卓越庆祝午宴“真我女性演绎大奖颁奖典礼”上，获得了完美女性奖。

2013年1月14日，关之琳在新浪2012微博之夜庆典上获得了“微博年度风雅人物”奖。2017年7月，关之琳加盟湖南卫视原创女性文化体验节目《我们来了第二季》，这是她首度常驻真人秀节目。