1983年，玛丽莎·托梅参演了CBS的肥皂剧《让世界转动》，从而进入演艺圈 。1984年，出演由盖瑞·马歇尔执导的戏剧电影《冲击》，该片是她的电影处女作，但她只有一句台词 ；同年，她参演了风格偏喜剧类的Cult电影《毒魔复仇》 。1993年，主演由托尼·比尔执导的爱情电影《不羁的心》，饰演热情、活泼，不顾一切地爱上了亚当的女佣卡罗琳 ，并凭借该片获得了第2届MTV电影奖最佳吻戏奖 。1994年，在由朗·霍华德执导的喜剧电影《媒体先锋》中饰演亨利（迈克尔·基顿饰）怀孕的妻子、《太阳报》记者玛莎 ；同年，再次与小罗伯特·唐尼搭档，主演了爱情电影《我心属于你》 。
1995年，在由印度导演米拉·奈尔执导的爱情电影《旧爱新欢一家亲》中饰演热情、开朗的古巴女郎佩雷斯 ；同年，参与了短片合集式喜剧电影《四个房间》的拍摄 。1996年，与杰拉尔·德帕迪约搭档主演爱情电影《摘下满天星》，饰演乐于助人的单身母亲莫妮卡 。
1997年，与斯蒂芬·迪兰、伍迪·哈里森共同主演战争电影《烽火惊爆线》，饰演国际援救协会成员尼娜 。1998年6月，与昆汀·塔伦蒂诺在布鲁克斯·阿特金森剧院搭档主演了音乐剧《盲女惊魂记》，该剧是她的百老汇首秀 ；同年，在由塔玛拉·詹金斯执导的喜剧电影《比佛利山辣妹》中饰演了娜塔莎·雷奥恩的崇尚性解放、行事前卫的表妹维维安·阿布拉莫维茨 。
2000年，其主演的爱情喜剧电影《时光倒流470》在圣丹斯电影节首映，饰演曾经为爱伤透了心的女孩鲁比·韦弗 ；随后，与詹姆斯·斯派德、基努·李维斯共同主演惊悚犯罪电影《正义守望者》 ；同年，与梅尔·吉布森、海伦·亨特合作主演爱情电影《男人百分百》 。
2001年，与艾什莉·贾德、休·杰克曼等人共同主演的爱情喜剧电影《心花怒放》上映，她饰演了简·古德尔的好友，杂志主编利兹 ；同年，与汤姆·威尔金森、茜茜·斯派塞克联合主演犯罪电影《不伦之恋》，饰演新近分居的单身母亲娜塔莉·斯特劳特 ，她凭借该片入围了第74届奥斯卡金像奖最佳女配角奖 、第59届美国电影电视金球奖电影类-最佳女配角奖 。
2002年，与吉米·米斯特雷、海瑟·格拉汉姆联合主演喜剧电影《性福大师》，饰演纽约名流，有点疯疯癫癫的沙龙女主人莱克希 ；同年，参与少儿家庭动画电影《蛮荒历险记》的配音工作 ；此外，她还在由费希尔·史蒂文斯执导的黑色喜剧电影《缘起一吻》中饰演了败家子葆拉 。
2003年，与亚当·桑德勒、杰克·尼科尔森合作拍摄了喜剧电影《愤怒管理》，饰演戴夫漂亮的女朋友琳达 ；同年，在百老汇舞台与阿尔·帕西诺合作出演了由奥斯卡·王尔德创作的戏剧《莎乐美》 。2004年，与裘德·洛搭档主演的爱情喜剧片《阿尔菲》上映，她饰演了阿尔菲的第一个女朋友朱莉 。
2005年，其出演的剧情电影《爱子如夫》上映；同年，与马特·狄龙、莉莉·泰勒共同主演剧情电影《勤杂多面手》，饰演一个酒吧女孩。2006年，领衔主演了心理惊悚片《达妮卡》，饰演经历了一场可怕的幻觉的女主角达妮卡 。
2007年，其出演的爱情电影《舞动心方向》公映，她饰演了害羞的学生梅瑞迪斯；随后，与菲利普·塞莫尔·霍夫曼、伊桑·霍克等人联合主演了犯罪惊悚电影《在魔鬼知道你死前》，饰演一直与丈夫的弟弟汉克暧昧来往的吉娜 ；同年，在动作冒险电影《荒野大飙客》中饰演了饭店老板娘玛吉；此外，与约翰·库萨克、亚历桑德罗·尼沃拉共同主演剧情电影《幸福已逝》，饰演化身殉职中东的“魔鬼女大兵” 。
2008年，与约翰·库萨克、希拉里·达芙合作主演的动作喜剧电影《战争公司》上映，她饰演了性感、坚定的左翼激进派战地记者娜塔丽 ；6月，在百老汇舞台表演了戏剧《顶尖女子》，并因此入围第53届纽约戏剧委员会奖最佳话剧女配角 ；同年，与米基·洛克、埃文·蕾切尔·伍德领衔主演动作电影《摔角王》，饰演不再年轻的脱衣舞女卡西迪 ；她凭借该片在好莱坞颁奖季获得了多个最佳女配角奖，并入围了第81届奥斯卡金像奖最佳女配角奖 、第62届英国电影学院奖最佳女配角奖 。
2010年，与约翰·C·赖利、乔纳·希尔领衔主演爱情喜剧电影《赛勒斯》，饰演优雅、魅力而且很独立的莫莉 ，并因此入围第15届金卫星奖最佳音乐喜剧类女主角奖 。
2011年，参演由皮尔斯·布鲁斯南主演的喜剧片《救赎大道》 ；3月，与马修·麦康纳、瑞恩·菲利普联合主演根据侦探小说改编的犯罪电影《林肯律师》上映，饰演律师米奇·豪勒的妻子 ；随后，在由史蒂夫·卡瑞尔、瑞安·高斯林主演的喜剧爱情电影《疯狂愚蠢的爱》中饰演一个半老熟女 ；同年，出演由乔治·克鲁尼自导自演的政治剧情电影《总统杀局》 。
2012年，其主演的政治惊悚片《无法避免》在第37届多伦多国际电影节首映；同年，与比利·克里斯托、拜莉·麦迪逊共同出演家庭喜剧电影《家长指导》 。
2014年4月，与托妮·科莱特、迈克尔·C·豪尔等人共同主演百老汇舞台剧《现实的爱炫富的邻居》 ；随后，其出演的喜剧电影《十日编剧手册》在翠贝卡电影节首映，她还担任了制片人；同年，在喜剧电影《编剧情缘》中与休·格兰特演对手戏 ；同年，与阿尔弗雷德·莫里纳、约翰·利特高联合主演同性恋爱情电影《爱很奇怪》，饰演小说作家凯特 。
2015年，其主演的励志电影《拼凑梦想》上映；7月，其客串出演的喜剧电影《生活残骸》上映；9月，在都市题材电视剧《嘻哈帝国》中客串饰演了投资人米米 ，她因此入围第21届评论家选择奖电视类-剧情类最佳客串演员奖 ；随后，与黛安·基顿、约翰·古德曼等人共同主演圣诞喜剧电影《爱上库珀一家》，饰演夏洛特的姐姐，店铺扒手艾玛 ；同年，与克里斯蒂安·贝尔、史蒂夫·卡瑞尔、瑞恩·高斯林合作拍摄了喜剧传记电影《大空头》 。
2016年，在漫威电影宇宙第13部电影《美国队长3：内战》中首次饰演了“蜘蛛侠”彼得·帕克的姑妈梅·帕克，这也是她和小罗伯特·唐尼的第三次合作 ；同年，担任纪录片《种子：不为人知的故事》的监制 。2017年，与汤姆·赫兰德共同主演漫改电影《蜘蛛侠：英雄归来》，饰演对彼得·帕克的价值观养成有着极其重要影响的梅·帕克 。
2018年，与杰瑞米·艾伦·怀特、麦卡·梦露等人共同出演的喜剧电影《一切过后》上映；4月，客串出演由伊丽莎白·莫斯主演的反乌托邦剧情剧集《使女的故事》 ；随后，与伊兰·诺埃尔、蕾克丝·斯考特·戴维斯联合主演动作惊悚电影《人类清除计划4》，在片中饰演做着偏激的社会实验的人类行为学家梅·艾普戴尔 ；同年，在剧情电影《注视我心》饰演了一个寡妇 。
2019年4月，漫威电影宇宙的第22部电影《复仇者联盟4：终局之战》正式上映，玛丽莎·托梅作为梅·帕克在片尾托尼·史塔克的葬礼中出镜 ；5月，与伊莎贝尔·于佩尔、布莱丹·格里森联合主演的家庭电影《弗兰琪》入围第72届戛纳国际电影节主竞赛单元，她在片中饰演弗兰琪的年轻朋友艾琳 ；同年，出演漫威电影《蜘蛛侠：英雄远征》，再次饰演梅·帕克 。
2021年12月17日，出演的漫威超级英雄电影《蜘蛛侠：英雄无归》在北美上映 。
1986年，参演由鲍伯·韦恩斯坦、哈维·韦恩斯坦联合执导的喜剧电影《见者有份》；同年，加入纽约的“Naked Angels”剧团 ，并完成了个人的外百老汇舞台剧首秀《女儿》，并因此获得了戏剧世界奖 。1987年，在情景喜剧《不同的世界》中饰演莉萨·博内特大学时的室友玛吉·劳顿，并因此获得关注 ；同年，在纽约外百老汇舞台演出了戏剧《贝鲁特》，并因此获得了一项戏剧罗格奖 。
1989年，在外百老汇舞台剧《窥心事》中饰演了年轻漂亮的女秘书Geraldine Barclay。1991年，在家庭喜剧电影《弹指威龙》中与西尔维斯特·史泰龙饰演了一对父女 ；随后，与尼古拉斯·凯奇、祖德·莱茵霍尔德等人合作出演了情色惊悚电影《情挑野玫瑰》；同年，被《银幕世界》杂志评为“12位最有前途的演艺新人”之一 。
1992年，与马修·摩丁、劳拉·弗林·鲍尔共同出演的奇幻犯罪电影《龙虎生死战》在西雅图国际电影节首映，她饰演了一名17岁的母亲 ；随后，与乔·佩西、拉尔夫·马奇奥联合主演喜剧电影《我的堂兄文尼》，饰演爱说俏皮话、略带布鲁克林口音的莫娜·莉萨·维托 ，她因此获得了第65届奥斯卡金像奖最佳女配角奖、第2届MTV电影奖最佳突破表演奖 ；同年，与小罗伯特·唐尼搭档主演传记电影《卓别林》，饰演了无声电影时代富有才华的喜剧演员梅布尔·诺曼德 。
