王砚辉是云南省话剧团的演员。凭借《光荣的愤怒》获得“最佳男配角”，而进入电影观众的视线。

2008年，参演剧情片《李米的猜想》，在片中饰演被生活所迫，走投无路的运毒人裘火贵；同年，因在《光荣的愤怒》中的表演获得第8届华语电影传媒大奖最佳男配角奖，而进入电影观众的视线。2012年，参演黑色喜剧片《形影不离》。

2013年，参演犯罪剧情片《烈日灼心》。2014年，参演公路喜剧片《心花路放》。2015年，参演喜剧片《恶棍天使》。2016年，参演黑色幽默悬疑片《追凶者也》。2017年，参演警匪动作片《非凡任务》

2018年，参演《我不是药神》《幕后玩家》和《无名之辈》；4月20日，其作为飞行嘉宾参加的湖南卫视生活服务纪实节目《向往的生活第二季》开播；同年，主演电视剧《小欢喜》，在剧中饰演季胜利。

2019年1月10日，主演的电影《“大”人物》上映，在片中饰演吴队长。

2019年9月30日，由陈凯歌担任总导演的新中国成立70周年献礼片《我和我的祖国》公映，王砚辉在文牧野执导的《护航》单元中饰演吕潇然的父亲 ；11月18日，主演的马拉松题材电影《起跑》在重庆开机，在片中饰演肖大明。